Gs-441524jest małą cząsteczką, znaną jako nukleozydowy inhibitor konkurencyjny trifosforanu, który wykazuje silne działanie przeciwwirusowe przeciwko wielu wirusom RNA. Może hamować replikację kilku różnych typów wirusów RNA, takich jak koronawirus ciężkiego ostrego zespołu oddechowego (SARS), wirus zespołu oddechowego na Bliskim Wschodzie, wirus Ebola, wirus gorączki Lassa, wirus Junin i syncytialny wirus oddechowy, a także ma niską cytotoksyczność w szerokim zakresie linii komórkowych.
Mechanizm działania gs-441524
Gs-441524 jest fosforylowany do nukleozydowego monofosforanu (NMP) przez kinazę komórkową w komórkach, a następnie przekształcany w aktywny metabolit trifosforanu (analog strukturalny NTP). W syntezie wirusowego RNA aktywne analogi strukturalne NTP działają jako konkurenci naturalnych trifosforanów nukleozydów i konkurują z naturalnymi nukleozydami (ATP, TTP, CTP, GTP) o udział w transkrypcji RNA. Kiedy cząsteczka gs-441524 zostanie wprowadzona do transkryptów, transkrypcja zostanie zakończona z wyprzedzeniem, hamując w ten sposób proces transkrypcji wirusowego RNA.
Addukt dwusiarczynowy gc376jest inhibitorem o szerokim spektrum działania, naukową nazwą inhibitor proteazy 3C, który celuje w proteazę 3C kodowaną przez wirusa.
Mechanizm działania gc376
W oparciu o ważną rolę proteazy 3C w replikacji wirusa. Blokowanie rozszczepienia proteazy wirusowej jest ważnym punktem wejścia w leczeniu zakażenia koronawirusem.
Gc376 celuje w proteazę 3C i wiąże się z aktywnym miejscem proteazy 3C. Podczas reakcji gc376 utracił strukturę grupy siarczynowej i odsłonił grupę aldehydową. Grupa aldehydowa reagowała z nukleofilową pozostałością cysteiny (- Cys) 3clpro, tworząc odwracalne wiązanie kowalencyjne. Utrudnia katalizę proteazy 3CL, a następnie hamuje replikację wirusa.
Jak mnożą się wirusy?
Po tym, jak materiał genetyczny (RNA, DNA) wirusa zewnątrzkomórkowego dostanie się do komórki gospodarza (tj. Normalnej komórki organizmu) w procesie (a), wykorzysta on surowiec adenozynotrójfosforanu w jądrze gospodarza do kopiowania i syntezy własnego materiału genetycznego oraz warunków materialnych wymaganych do syntezy białek, takich jak informacyjny RNAThen, informacyjny RNA służy do syntezy własnego białka (tj. Procesu (k) na rysunku) pod katalizą różnych enzymów (takich jak proteaza 3C) w komórce gospodarza i pomocą surowców do tworzenia powłoki. Do tej pory wirus zakończył reprodukcję. Po tym, jak wirus zaatakuje komórkę gospodarza, będzie replikował i syntetyzował wiele podobnych wirusów, wyczerpując normalne zasoby komórkowe gospodarza, aż normalna komórka zostanie uszkodzona i pęknięta. Jednak organizm składa się z komórek. Jeśli komórki zostaną zniszczone na dużą skalę, organizm będzie wykazywał patologiczne objawy.
Dyskusja na temat badań klinicznych
Eksperymenty pokazują, że gs-441524 jest bardziej skuteczny niż gc376 dla naturalnie występującego FIP.
Stwierdzono, że gs-441524 może dotrzeć do oczu i ośrodkowego układu nerwowego przez barierę krew-oko i barierę krew-mózg. W porównaniu z 20 kotami leczonymi gc376, tylko 6 kotów pozostało wolnych od choroby po ponad 18 miesiącach. Efekt terapeutyczny gs-441524 jest oczywiście bardziej idealny, z mniejszą dawką i krótszym cyklem leczenia.
Z powyższego widać, że Gs-441524 działa na etapie replikacji materiału genetycznego działając jako konkurent naturalnego trifosforanu nukleozydowego i uczestniczy w replikacji RNA koronawirusa kota. Kiedy cząsteczka gs-441524 zostanie wprowadzona do wirusowego RNA, replikacja nie powiedzie się, blokując syntezę RNA koronawirusa kota ze źródła, a także wpływając na syntezę białka powłoki koronawirusa kota później. Działa na scenie (d) na powyższym rysunku.
Gc376 celuje w proteazę 3C i łączy ją z proteazą 3C, aby utrudnić rolę proteazy C w syntezie białka płaszcza koronawirusa kota. Może działać tylko na etapie syntezy białka płaszcza, czyli procesu (k) na rysunku.
Jednak ogólnie rzecz biorąc, analog nukleozydowy gs-441524 nadal ma duże perspektywy w leczeniu naturalnie występującego FIP. Mamy nadzieję, że ten wynik badań zostanie jak najszybciej zastosowany w klinice i przełamie barierę, której FIP nie może leczyć. Zwrócimy również szczególną uwagę na trendy badawcze i zaktualizujemy je dla Ciebie na czas.