Istnieją dwa różne mechanistyczne wyjaśnienia dlaImatynib 152459-95-5opór. Po pierwsze, mutacje w miejscach wiązania, które osłabiają interakcję z ligandami; Drugim jest mutacja imatynibu do specyficznego modelu wiązania miejsca, co osłabia powinowactwo imatynibu do enzymu.
Zgodnie z opartą na strukturze racjonalną teorią projektowania leków i analizą wzorca dyfrakcji struktury krystalicznej promieniowania rentgenowskiego imatynibu w połączeniu z kinazą ABL, naukowcy najpierw zbadali zastąpienie grup amidowych grupami funkcyjnymi mocznika i benzylopiperazyną z różnymi podstawionymi grupami aromatycznymi (ryc. 1). Dzięki testowi aktywności widać, że podstawniki na pierścieniu benzenowym mają duży wpływ na aktywność. Ze związków 11-15 wynika, że wprowadzenie małych podstawników w pozycji 3 pierścienia benzenowego może zwiększyć aktywność, a aktywność zmniejszy się, gdy podstawniki staną się większe, szczególnie w związku 14. Gdy pozycja 3 pierścienia benzenowego stanie się pozycją 4, aktywność znacznie się zmniejszy. Na podstawie analizy tych danych dotyczących aktywności naukowcy kontynuowali optymalizację struktury molekularnej, utrzymywali wiązanie amidowe w niezmienionej postaci i dodawali podstawniki zamiast metylowej piperazyny. Dzięki tej koncepcji projektowej uzyskano odkrycie związku 16, nilotynibu.
|
|
| Rysunek 1 Proces optymalizacji nilotynibu | Rys. 2 Rentgenowska struktura krystaliczna nilotynibu (E) i imatynibu (f) oraz ich związek z kinazą ABL |
Dzięki rentgenowskiej analizie struktury krystalicznej (ryc. 2) można wyraźnie zauważyć, że sposób wiązania wiązania wiązania amidowego między nilotynibem (E) a imatynibem (f) jest bardzo podobny, ale podstawniki metyloimidazol i trifluorometylo nilotynibu są dokładnie zlokalizowane na odpowiedniej kieszeni hydrofobowej i mogą lepiej wiązać; Jednocześnie można utrzymać dobrą rozpuszczalność, a jej aktywność komórkowa jest dziesiątki razy większa niż152459-95-5 Imatynib.
Opierając się na tej samej koncepcji projektowej, naukowcy utrzymali metylo-piperazynę imatynibu w niezmienionej postaci i wprowadzili serię małych grup hydrofobowych w pozycji 3 pierścienia benzenowego. Stwierdzono, że wprowadzenie atomów halogenu może poprawić aktywność molekularną. Stwierdzono, że trifluorometylo był dobrym wyborem. Jednocześnie, aby zwiększyć hydrofobowość zmniejszoną przez trifluorometylowy, naukowcy zastąpili pierścień pirydynowy bardziej polarnym pierścieniem pirymidynowym i stwierdzili, że grupa metylo-piperazyny była nieco zbyt duża, Stosując zamiast tego dimetyloaminopirolidynę, chociaż aktywność jest nieco niższa, selektywność jest lepsza. Ta cząsteczka jest późniejBafetynib (ryc. 3).
|
|
| Rys. 3 Rentgenowska struktura krystaliczna i struktura kinazy ABL baflutynibu | Rys. 4 Proces optymalizacji od związku sadzonkowego do związku ołowiu |
Bristol Myers Squibb dokładnie zbadał kinazę Lck i uzyskał związek kiełków 2-aminotiazolu. Dzięki dużej liczbie testów syntezy molekularnej i aktywności stwierdzono, że związki 5A i 5b mają zalety w bezczynności. Jednocześnie zsyntetyzował szereg związków karbaminianu, mocznika i amidu oraz znalazł szereg związków o doskonałej aktywności. W wyniku testu stwierdzono, że 2,4,6-trisubstytuowana Pirydynia preferuje małe grupy, takie jak metyl lub chlor. Dzięki porównaniu stwierdzono, że formamid cyklopropylo jest połączony z niepodstawionym pierścieniem tiazolowym w pozycji 4, a aktywność jest bardzo dobra, gdy wiązanie amidowe jest połączone z wiązaniem amidowym w pozycji 5. Jednakże, gdy wiązanie amidowe jest połączone z pierścieniem benzenowym, zastąpienie lub modyfikacja grupy metylowej w pozycji 2 doprowadzi do zmniejszenia aktywności, więc otrzymuje się związek ołowiu 23 (ryc. 4)
|
|
| Rys. 5 Struktura krystaliczna związku 23 i miejsce wiązania ATP | Rysunek 6 Struktura i dane dotyczące aktywności dazatynibu |
Poprzez strukturę krystaliczną związku 23 i miejsce wiązania ATP (rys. 5) naukowcy skonstruowali model wiązania kinazy Lck. Dzięki wielokrotnym optymalizacjom stwierdzono, że aktywność została znacznie poprawiona poprzez zastąpienie wiązania amidowego pirymidyną. Ostatecznie stwierdzono, że związek 27 był najskuteczniejszym inhibitorem Lck, później dazatynibem. Struktura jest pokazana na rys. 6.
Od czasu zatwierdzenia przez FDA152459-95-5 Imatynibw leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej stosowano różne inhibitory kinazy w leczeniu różnych nowotworów złośliwych. Obecnie kilka z nich jest w trakcie oceny klinicznej. Projektowanie leków oparte na strukturze odgrywa bardzo ważną rolę w odkrywaniu i optymalizacji selektywności leków hamujących kinazy. W początkowym projekcie odkrywania leków na kinazy związki ołowiu są zwykle wytwarzane poprzez wysokowydajne badania przesiewowe lub wirtualne badania przesiewowe. Dostępność rentgenowskiej struktury krystalicznej prowadzi do szerokiego zastosowania metod badawczych opartych na strukturze/fragmentach w procesie odkrywania i optymalizacji związków ołowiu. Selektywność jest bardzo ważną kwestią w projektowaniu inhibitorów kinazy. Wraz z rozwojem technologii i pogłębieniem badań, mamy nadzieję, że inhibitory kinazy o wyższej swoistości i niższej toksyczności można znaleźć w przyszłości.
Uroczyście oświadczamy, że prawa autorskie do tego artykułu należą do oryginalnego autora. Przedruk tego artykułu ma na celu jedynie rozpowszechnienie większej ilości informacji. Jeśli informacje o autorze są oznaczone niepoprawnie, skontaktuj się z nami w celu modyfikacji lub usunięcia za pierwszym razem. Dziękuję.